研究背景

细胞凋亡，亦称程序性细胞死亡，是在内、外因素诱导下，由多基因参与调控的细胞学事件，具有典型的形态特性。细胞凋亡与细胞增殖共同参与维持组织内稳态。细胞凋亡调控异常与肿瘤发生、进展有关；化疗、放疗、内分泌治疗均可导致肿瘤细胞的凋亡。

复发、转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因，存在于患者静脉血、骨髓及淋巴结中，但不能被常规手段检出的微转移正是导致患者术后复发、转移的重要原因。因此，及早检测微转移状态有助于准确判断预后和个体化治疗，对减少复发转移、提高生存率具有重要意义。由于外周血标本容易获得且创伤性小、便于反复采集，因而血液微转移即循环肿瘤细胞(CTC)用于临床常规检查更具优势。

文献一

目的

探讨乳腺癌细胞凋亡的发生情况及对预后的影响。

方法

初发乳腺癌的石蜡组织切片共７８例，运用末端标记法检验细胞凋亡，计算凋亡细胞占肿瘤细胞的百分比，求得凋亡指数。

结果

细胞凋亡的凋亡指数平均为３，Ｐ53蛋白有明显相关（P＜0.001）；１０年生存率凋亡指数高的预后良好，在多变量分析中，细胞凋亡不能作为独立的预后因子来预测乳腺癌的预后。

结论

细胞凋亡是乳腺癌发生发展中 的一种现象，对乳腺癌的预后有影响，但在乳腺癌预后因子中只有淋巴结的转移度可以预测乳腺癌的预后。

文献二

Proliferative activity in breastcarcinoma evaluated by BrdU and PCNA. Correlation with expression of p53,c-erbB-2, estrogen receptor and P-glycoprotein.

目的 

探讨乳腺癌中细胞凋亡指数及ER、PR、PCNA、P53、C-erbB-2对乳腺癌预后的影响.

方法

用免疫组化方法检测50例乳腺癌细胞凋亡指数及ER、PR、PCNA、P53、C-erbB-2相关基因.

结果

细胞凋亡指数(AI)阳性部位在细胞核，ER、PR的免疫组化染色阳性部位在细胞核，PCNA、P53阳性部位亦在胞核，C-erBb-2阳性部位在胞浆和胞膜。

结论

在浸润性导管癌中,AI的表达与ER、PR的表达呈正相关,与P53的表达呈负相关。

文献三

CellSearch 检测循环肿瘤细胞对转移性乳腺癌预后的Meta分析

目的

系统性评价CellSearch检测循环肿瘤细胞在转移性乳腺癌患者预后中的作用。

方法

检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库（CNKI）及中国生物医学文献数据库（CBM）等，收集CellSearch检测循环肿瘤细胞（CTCs）对转移性乳腺癌患者预后的研究。以无进展生存期（PFS）和总生期（OS）为观察终点，Review Manager 5.1进行Meta分析。

结果

19篇英文文献包含3710例转移性乳腺癌患者纳入荟萃分析，分析结果显示CTCs阳性组与肿瘤转移灶数目增加呈强相关（OR＝1.53，95% CI：1.26～1.85）。与肿瘤原发灶HER2+（OR＝1.15，95% CI：0.62～2.13），肿瘤分级（OR＝1.68，95% CI：0.55～5.14），肿瘤治疗（OR＝0.89，95% CI：0.72～1.11）无相关性。CTC阳性组较阴性组在PFS（HR＝1.67，95% CI：1.44～1.92）、OS（HR＝2.80，95% CI：2.32～3.37）上均有统计学意义（P＜0.05），根据不同的标本采集时间进行亚组分析，CTC阳性组均比CTC阴性患者预后差。

结论

CellSearch System检测CTCs用来预测转移性乳腺癌患者预后，其中，CTC阳性组是肿瘤的转移的风险因素，基线及治疗前CTC阳性组均预示转移性乳腺癌患者预后不良，敏感性分析和漏斗图分析结果提示该研究结果可信度高。

文献四

Arechanges in circulating tumor cell (CTC) count associated with the response toneoadjuvant chemotherapy in local advanced breast cancer? A meta-analysis.

目的

    探讨乳腺癌患者外周血中循环肿瘤细胞(circulatingtumor cells,CTC)变化情况与新辅助化疗(neoadjuvant or primary chemotherapy,NCT)疗效的关系.

方法

    抽取70例乳腺癌患者NCT前后健侧上肢静脉血5mL,利用密度梯度离心法富集血标本中单个核细胞,通过荧光定量RT-PCR技术检测所获得单个核细胞中细胞角蛋白-19(cytokeratin-19,CK-19)阳性的CTC数目。

结果

    NCT前外周血CTC检出率为24.29％(17/70),与患者年龄(P =0.008)及HER-2(P =0.022)表达情况有关.根据NCT前后CTC检测情况,将患者分为阳性-阳性、阳性-阴性、阴性-阳性及阴性-阴性4组,以RECIST标准评估NCT疗效时,4组有效率依次为66.67％(2/3)、78.57％ (11/14)、0(0/4)和71.43％(35/49),差异具有统计学意义(P=0.023)；以Miller-Payne标准评估NCT疗效时,4组有效率依次为66.67％(2/3)、71.43％ (10/14)、0(0/4)和69.39％(34/49),差异具有统计学意义(P=0.043)。

结论

     NCT前后CTC的变化情况与疗效有一定关系，CTC可作为评估NCT疗效的潜在预测指标。

文献五

PrognosticImpact of Circulating Tumor Cell Detected Using a Novel Fluidic Cell MicroarrayChip System in Patients with Breast Cancer.

背景

     CTC是公认的转移性乳腺癌的预后指标之一。CTC形态学的特征可能提供附加的预后信息。我们将与CTC的表型相关联的，无论是CTC细胞凋亡，还是CTC细胞簇与附属于CTC的白血球，以及患者血液样本的随访列为转移性乳腺癌患者首要的系统性治疗的规划。

方法

    入组52例确诊为首次转移的乳腺癌患者，基线时7.5ml外周血中CTC的检出数量》5（中位数45，检出区间：5-668），在治疗期随访观察6个月。利用CellTracksAnalyzer镜检观察CTC的细胞凋亡，CTC细胞簇与附属于CTC的白血球数量变化。

结果

   外周血中CTC细胞簇的检出率与乳腺癌患者基线的3阴性及Her2（P=0.010）表达情况有关，而CTC形态学特征与PFS，OS（P=0.0012）无相关性。根据不同的标本采集时间进行多变量分析，CTC细胞簇或CTC细胞凋亡阳性组（细胞凋亡：HRos=25，P<0.001；CTC细胞簇：HRos=7.0，P=0.006）患者预后差。随访观察期，WBC-CTC对患者预后具有显著关联。

结论：

     随访观察期，持续存在CTC细胞簇或CTC细胞凋亡阳性组的患者与阴性组对比患者预后差。